CYP2D6-Genotypisierung (CYP2D6)

Bei der CYP2D6-Genotypisierung handelt es sich um eine medizinische Laboruntersuchung aus dem Bereich der sogenannten Pharmakogenetik. Dabei erfolgt die Untersuchung eines Zusammenhangs zwischen Erbfaktoren (genetischen Variationen) und der Wirksamkeit bzw. Toxizität bestimmter Arzneimittel. Im Fall der CYP2D6-Genotypisierung werden gezielt Erbmerkmale untersucht, die einen Einfluss auf eine Behandlung mit dem Medikament Tamoxifen haben können.

Bei Tamoxifen handelt es sich um einen Gegenspieler (Antagonist) des weiblichen Sexualhormons Östrogen (sogenanntes Antiöstrogen), wobei dieses Medikament zur Behandlung hormonsensitiver Formen von Brustkrebs (Östrogen-Rezeptor-positive Mammakarzinome) eingesetzt wird.

Da es sich bei Tamoxifen aber lediglich um die Vorstufe der eigentlichen Wirksubstanz Endoxifen handelt, spielt das folgende Enzym für die Aktivierung von Tamoxifen im Körper eine wichtige Rolle:

• CYP2D6 (ein Cytochrom-P450-Isoenzym), welches Tamoxifen erst im Körper in seine aktiv wirksame Form (Endoxifen) umwandelt.

Bestimmte genetische CYP2D6-Variationen können zu einem veränderten Stoffwechsel von medikamentös verabreichtem Tamoxifen führen:

• Bei Personen mit stark eingeschränktem Tamoxifen-Stoffwechsel (sogenannte „schlechte Metabolisierer“) kann es dazu kommen, dass Tamoxifen in einem ungenügenden Ausmaß in seine aktive Form verstoffwechselt wird und die betroffenen Personen auf die Tamoxifen-Therapie besonders schlecht ansprechen.

In diesen Fällen muss vonseiten der behandelnden Ärztin oder des behandelnden Arztes der Umstieg auf ein alternatives Arzneimittel (z.B. Aromatase-Hemmer) in Erwägung gezogen werden.

Diese Anpassung einer medikamentösen Arzneimitteltherapie an den Stoffwechsel einer einzelnen Person wird als personalisierte oder individualisierte Medizin bezeichnet, wobei in diesem Zusammenhang auch bestimmte Erbmerkmale berücksichtigt werden. Aus diesem Grund ist die CYP2D6-Genotypisierung im Vorfeld einer geplanten Therapie mit Tamoxifen im Hinblick auf das Therapieansprechen eine wichtige diagnostische Maßnahme.

Bei der CYP2D6-Genotypisierung handelt es sich um ein labormedizinisches Spezialverfahren zur Analyse bestimmter Genvariationen (sogenannte „Allele“) im Cytochrom-P450-Enzymsystem. Für diese genetische Untersuchung ist nur eine einfache Blutabnahme notwendig. Im medizinischen Labor wird dabei aus dem Blut die Erbsubstanz (sogenannte Desoxyribonukleinsäure – DNA) extrahiert, mit dem Laborverfahren der Polymerase-Kettenreaktion (PCR – Polymerase Chain Reaction) die entsprechende Genregion vervielfacht (amplifiziert) und im Falle eines positiven Nachweises die gesuchte Genvariante identifiziert bzw. quantifiziert.

Neben dem PCR-Verfahren gibt es auch noch die Möglichkeit, die genaue Abfolge des genetischen Codes bei der Patientin oder dem Patienten zu entschlüsseln. Dieses Untersuchungsverfahren wird DNA-Sequenzierung genannt. Da diese Labormethode aber aufwendiger als das PCR-Verfahren ist, erfolgt eine DNA-Sequenzierung im Rahmen der CYP2D6-Genotypisierung vor allem im Zusammenhang mit speziellen diagnostischen bzw. wissenschaftlichen Fragestellungen.

Da es sich bei Tamoxifen um eine primär unwirksame Vorstufe des eigentlichen Wirkstoffes handelt, muss das Medikament im Körper mithilfe des Cytochrom-P450-Enzyms CYP2D6 in seine aktive Form Endoxifen umgewandelt werden, wobei bestimmte genetische CYP2D6-Variationen zu einem veränderten Stoffwechsel von medikamentös verabreichtem Tamoxifen führen können.

Die häufigsten CYP2D6-Genvariationen (in diesem Zusammenhang auch Mutationen genannt), die mit einer verminderten CYP2D6-Enzymaktivität einhergehen, sind die folgenden Genotypen:

• CYP2D6*3-Genotyp,
• CYP2D6*4-Genotyp und
• CYP2D6*6-Genotyp.

Personen mit reinerbigem (homozygotem) CYP2D6*1-Genotyp (sogenannter genetischer „Wildtyp“), aber auch Personen mit mischerbigem (heterozygotem) Genotyp hinsichtlich des Wildtyps (*1) sowie jeweils einer der oben genannten mutierten Genvarianten (*3, *4, *6) stellen mit über 90 Prozent die häufigste Konstellation hinsichtlich des CYP2D6-Erbgutes dar, wobei in diesen Fällen keine Hinweise auf eine Verminderung der CYP2D6-Enzymaktivität anzunehmen sind. Diese Menschen werden in diesem Zusammenhang auch „extensive Metabolisierer“ genannt.

Bei Personen mit eingeschränktem Tamoxifen-Stoffwechsel (sogenannte „schlechte Metabolisierer“) kann es dazu kommen, dass Tamoxifen nur ungenügend in seine aktive Form Endoxifen verstoffwechselt wird und die betroffenen Personen auf die Tamoxifen-Therapie schlecht ansprechen. Dazu zählen im Hinblick auf den Genotyp jene Personen, bei denen der CYP2D6*1-Wildtyp komplett fehlt. Die Häufigkeit für diese genetischen Variationen liegt in der Bevölkerung bei insgesamt rund acht Prozent. In diesen Fällen muss vonseiten der behandelnden Ärztin bzw. des behandelnden Arztes der Umstieg auf ein alternatives Arzneimittel (z.B. Aromatase-Hemmer) in Erwägung gezogen werden.