Pharmakogenetik – Pharmakogenomik

Dabei bezieht sich der Begriff Pharmakogenetik in erster Linie auf den Zusammenhang einzelner Genvariationen mit der Wirksamkeit bzw. Toxizität von Medikamenten bei einem bestimmten Individuum, was unter den Begriffen „personalisierte“ oder „individualisierte“ Medizin zusammengefasst wird.

Die medizinischen Ziele der Pharmakogenetik umfassen daher:

• die Vorhersage von Arzneimittelwirkungen bei einer bestimmten Person,
• die dementsprechende individuelle Anpassung der Dosierung eines Arzneimittels,
• die Optimierung des individuellen Zusammenhangs zwischen der Dosierung eines Medikaments und seiner Wirksamkeit sowie
• die Verhinderung von unerwünschten bzw. toxischen Nebenwirkungen des entsprechenden Medikaments.

Im Rahmen der Pharmakogenomik wird der Zusammenhang zwischen Vererbungslehre („Genetik“) und Arzneimittelkunde („Pharmakologie“) breiter untersucht und bezieht sich nicht mehr bloß auf einzelne genetische Variationen und Individuen, sondern auf sämtliche Aspekte und Zusammenhänge zwischen dem Erbgut und den Effekten von Arzneimitteln auf den Körper.

Eines der wichtigsten Enzymsysteme im Zusammenhang mit der Biotransformation von Arzneimitteln ist das Cytochrom-P450-Enzymsystem. Dieses System umfasst eine Vielzahl von Einzelenzymen, die beim Menschen zu mehr als 90 Prozent in den Leberzellen aktiv sind. Daneben finden sich aber auch eine Reihe dieser Enzyme im Dünndarm, wo sie ihre entsprechenden Funktionen auch im Hinblick auf die Verstoffwechslung von Arzneimitteln entfalten.

Im Rahmen der genetischen Untersuchung von Cytochrom-P450-Enzymen erfolgt zumeist eine gezielte Suche nach bestimmten, bereits bekannten genetischen Variationen – sogenannte „Genotypisierung“. Das bedeutet, dass im Rahmen der Pharmakogenetik nicht das gesamte Cytochrom-P450-Enzymsystem einer Patientin bzw. eines Patienten untersucht wird. Sondern es erfolgt in Abhängigkeit von der medizinischen Fragestellung sowie der geplanten Arzneimittel-Therapie eine jeweils gezielte Analyse des Erbgutes bloß einzelner Cytochrom-P450-Enzyme dieses gesamten Enzymsystems.

Die einzelnen Enzyme (sogenannte „Isoenzyme“) des Cytochrom-P450-Enzymsystems (abgekürzt „CYP“) werden dabei in nummerierte Enzym-Familien und mit Buchstaben bezeichnete -Unterfamilien („Subfamilien“) eingeteilt. So handelt es sich z.B. beim Enzym „CYP2C9“ um das

• Cytochrom-P450-Isoenzym Nummer „9“,
• aus der entsprechenden Familie Nummer „2“
• und der jeweiligen Subfamilie „C“.

In Bezug auf die Untersuchung des Erbgutes dieser Enzyme erfolgt eine Analyse der Genvarianten (sogenannte „Allele“) des jeweiligen Isoenzyms, wobei der Nachweis bestimmter Allele (durch einen Stern „*“ getrennt nachgestellte Allel-Nummer) am Beispiel des CYP2C9-Isoemnzyms auf medizinischen Laborbefunden wie folgt bezeichnet wird:

• Vorkommen bzw. positiver Nachweis der normalen CYP2C9*1 Genvariante oder
• Vorkommen bzw. positiver Nachweis der CYP2C9*2 und/oder CYP2C9*3 Genvariante mit verminderter enzymatischer Aktivität.

Neben dem Cytochrom-P450-Enzymsystem existieren aber eine Reihe weiterer Enzymsysteme, die im Rahmen der Biotransformation von Arzneimitteln eine Rolle spielen und bei bestimmten medizinischen Fragestellungen Gegenstand pharmakogenetischer Untersuchungen sein können. Dazu zählen beispielsweise die Genotypisierungen folgender Enzyme:

• DPYD-Genotypisierung – Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (Abbau von 5-Fluoruracil),
• TPMT-Genotypisierung –Thiopurin-Methyltransferase (Abbau von Thiopurinen),
• CYP2C9-Genotypisierung –​​​​​​​ Vitamin-K-Epoxid-Reduktase (Enzym des Vitamin-K-Stoffwechsels),
• UGT1A1-Genotypisierung –​​​​​​​ UDP-Glucuronosyltransferase (Abbau von Irinotecan)
• u.v.m.

Darüber hinaus gibt es im Körper aber auch andere eiweißgebundene Transport-, Regulations- sowie Interaktionssysteme, die in Bezug auf die Wirksamkeit sowie Toxizität von Arzneimitteln eine Rolle spielen und im Vorfeld einer entsprechenden Therapie bei bestimmten medizinischen Fragestellungen genetisch untersucht werden können. Alle diese Zusammenhänge werden dabei – wie oben erwähnt – unter dem Überbegriff der Pharmakogenomik zusammengefasst und werden in Zukunft zunehmend wichtige Schwerpunkte der klinischen sowie pharmakologischen Forschung darstellen.