HLA-B*5701-Genanalyse

Das HLA-B-Molekül ist eine Eiweißstruktur, die auf der Zelloberfläche sämtlicher Körperzellen vorkommt und für die Funktion des Immunsystems im Rahmen der Abwehr von Infektionskrankheiten, aber auch im Rahmen der Transplantationsmedizin im Hinblick auf die Kompatibilität zwischen Organspender und -empfänger eine wichtige Rolle spielt – sogenanntes „Humanes-Leukozyten-Antigen-System (HLA-System).

Die Grundlage aller körpereigenen Eiweißstrukturen ist der sogenannte „genetische Code“ – auch „Erbsubstanz“ oder „DNA“ (Desoxyribonukleinsäure) genannt. Die Erbsubstanz befindet sich im Zellkern aller Körperzellen, und sie ist für jeden Menschen in ihrer exakten Zusammensetzung einzigartig – vergleichbar mit dem Fingerabdruck, der ebenfalls für jeden Menschen einzigartig ist.

Die Besonderheit aller HLA-Moleküle ist, dass es zwischen den Menschen erhebliche Unterschiede hinsichtlich der molekularen Feinstruktur dieser Eiweißstoffe gibt. Eine für die Medizin wichtige Variante des HLA-B-Moleküls ist die

• HLA-B*5701-Genvariante: Bei Personen mit dieser HLA-B-Variante besteht ein signifikant gesteigertes Risiko für das Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktion auf das Medikament Abacavir – eine antiretrovirale Substanz, die in der Kombinationstherapie zur Behandlung von Infektionen mit dem „Human Immunodeficiency Virus“ (HIV) eingesetzt wird.

Abacavir ist ein Hemmer des HIV-Enzyms „Reverse-Transkriptase“, wobei das Medikament im Rahmen der antiretroviralen Therapie („ART“) zum Einsatz kommt. Insgesamt kann unter einer Abacavir-Behandlung in fünf bis acht Prozent der Fälle eine sogenannte Hypersensitivitätsreaktion (HSR) mit den folgenden Beschwerden auftreten:

• Fieber,
• Müdigkeit,
• Muskel- und Gelenkschmerzen,
• Hautausschläge,
• Atem- sowie Magen-Darm-Beschwerden;
• in seltenen Fällen kann es auch zu lebensbedrohlichen Verlaufsformen der HSR kommen.

Insgesamt steht das Auftreten einer HSR im Rahmen einer Abacavir-Behandlung in einem hoch signifikanten Zusammenhang mit dem Vorliegen der HLA-B*5701-Genvariante bei den betroffenen Patientinnen bzw. Patienten, wobei das HSR-Risiko der Merkmalsträger bei ca. 50 Prozent liegt.

Aus diesem Grund ist die Bestimmung der HLA-B*5701-Genvariante im Vorfeld einer geplanten Therapie mit Abacavir im Hinblick auf die Beurteilung des Risikos für das Auftreten einer HSR eine für die Patientinnen und Patienten wichtige diagnostische Maßnahme.

Zur Untersuchung der Feinstruktur des HLA-B-Moleküls in Bezug auf die HLA-B*5701-Genvariante kann eine HLA-B*5701-PCR durchgeführt werden. Bei dieser Untersuchung handelt es sich um ein labormedizinisches Spezialverfahren zur genetischen Analyse der dem HLA-B-Molekül zugrunde liegenden Erbsubstanz. Da in diesem Zusammenhang das Erbgut bezüglich potenzieller Wirkungen bzw. Nebenwirkungen von Arzneimitteln untersucht wird, stellt die Analyse der HLA-B*5701-Genvariante eine „pharmakogenetische“ Untersuchung dar (sogenannte „Pharmakogenetik“).

Für diese genetische Untersuchung ist nur eine einfache Blutabnahme notwendig. Im medizinischen Labor wird dabei aus dem Blut die Erbsubstanz extrahiert, mit dem Laborverfahren der Polymerase-Kettenreaktion (PCR – „Polymerase Chain Reaction“) die entsprechenden Genregionen vervielfacht (sprich „amplifiziert“) und im Falle eines positiven Nachweises die gesuchte Genvariante quantifiziert.

Neben dem PCR-Verfahren gibt es auch noch die Möglichkeit, die genaue Abfolge des genetischen Codes bei der Patientin bzw. dem Patienten zu entschlüsseln. Dieses Untersuchungsverfahren wird „DNA-Sequenzierung“ genannt. Da diese Labormethode aber aufwändiger als das PCR-Verfahren ist, erfolgt eine DNA-Sequenzierung zum Nachweis der HLA-B*5701-Genvariante nur im Rahmen spezieller diagnostischer Fragestellungen.

Generell sollte vor jedem Behandlungsbeginn mit dem HIV-Therapeutikum Abacavir eine entsprechende Untersuchung auf das Vorliegen der HLA-B*5701-Genvariante erfolgen, wobei ein positiver Nachweis der HLA-B*5701-Genvariante eine Kontraindikation für die Verabreichung dieses Medikamentes darstellt.

In bestimmten Fällen kann aber eine Abacavir-Medikation trotz positivem Nachweis der HLA-B*5701-Genvariante erforderlich sein, wenn beispielsweise aufgrund von Resistenzen des HI-Virus gegen andere HIV-Therapeutika keine weiteren Alternativen zur Verfügung stehen.

Auf der anderen Seite schließt der Nachweis des Fehlens der HLA-B*5701-Genvariante (sogenannter „negativer“ Befund) das Auftreten einer HSR im Rahmen einer Abacavir-Therapie aber nicht aus, da nur in etwa der Hälfte aller Fälle ein wissenschaftlich nachweisbarer Zusammenhang zwischen HLA-B*5701-Merkmalsträgern und dem HSR-Auftreten besteht.

Eine Infektion mit dem „Human Immunodeficiency Virus“ (HIV) ist die Ursache für die Entstehung des sogenannten „Acquired Immune Deficiency Syndrom“ (AIDS). Schätzungen zufolge sind derzeit weltweit mehr als 30 Millionen Menschen mit HIV infiziert. AIDS zählt zu den fünf häufigsten infektiösen Todesursachen (neben infektiösen Durchfallerkrankungen, Lungenentzündungen, Tuberkulose und Malaria).

Es existieren zwei Typen von HIV, wobei HIV-1 die weltweit häufigste Verbreitung besitzt. HIV-2 findet sich überwiegend in Westafrika.

HIV kann auf folgenden Wegen übertragen werden:

• Sexualkontakte (ca. 75 Prozent aller HIV-Infektionen),
• intravenöser Drogenmissbrauch (z.B. Heroin),
• Blut- und Blutprodukte (Restrisiko < 1:500.000),
• Übertragung von einer HIV-infizierten Mutter auf das Kind.

Das HI-Virus schädigt das Immunsystem der betroffenen Person, indem die sogenannten T-Helfer-Lymphozyten (CD4-Lymphozyten) zerstört werden. In Abhängigkeit von der Dauer der HIV-Infektion und der Menge von HIV im Blut (sogenannte Viruslast) kann es mit der Zeit zur Entwicklung der AIDS-Erkrankung kommen.

Für die Diagnose, Verlaufs- sowie Prognosebeurteilung der HIV-Erkrankung werden die folgenden Laboruntersuchungen eingesetzt:

• HIV-Screening (Antikörpernachweis) / Immunoblot (Bestätigungstest),
• HIV-PCR (Polymerase-Kettenreaktion) zum Nachweis der Virusmenge („Viruslast“) im Blut (d.h., wie viel Viren im Blut vorhanden sind; je mehr desto schlechter),
• Bestimmung der CD4-Lymphozyten sowie anderer Lymphozyten-Subtypen im Blut,
• HIV-Resistenzbestimmung zur Beurteilung der geeigneten Therapie.

Die Therapie der HIV-Infektion erfolgt in Abhängigkeit vom klinischen Stadium (Kategorie):

• Kategorie A: symptomlose oder akute HIV-Infektion;
• Kategorie B: symptomatische HIV-Infektion (aber nicht Kategorie A oder C);
• Kategorie C: AIDS-definierende Erkrankung (z.B. HIV-assoziierte Enzephalopathie, opportunistische Infektionen, bestimmte bösartige Tumore [z.B. Kaposi-Sarkom]).

Die klinischen Kategorien werden in Abhängigkeit von der Menge an CD4-Lymphozyten im Blut noch weiter unterteilt:

• >500 CD4-Zellen pro Mikroliter: Kategorie A1, B1, C1;
• 200–499 CD4-Zellen pro Mikroliter: Kategorie A2, B2, C2;
• <200 CD4-Zellen pro Mikroliter: Kategorie A3, B3, C3.

Zu den Behandlungsoptionen der HIV-Infektion zählen:

• gesunde Lebensführung (Vermeidung von resistenzmindernden Faktoren),
• antiretrovirale Therapie („ART“),
• Prophylaxe und Therapie opportunistischer Infektionen sowie
• psychosoziale Hilfe.

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